Коронавирус: патофизиология, механизмы пневмонии, вызванной sars-cov-2. часть 2

Вирус SARS-CoV-2

В конце декабря 2019 года подразделение Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в Китае зарегистрировало вспышку пневмонии неизвестного происхождения. В начале января 2020 года был определен возбудитель заболевания — коронавирус, родственный возбудителям тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Позднее разновидность вируса была названа SARS-CoV-2, а вызываемое им заболевание — COVID-19 (от английского Corona Virus Disease). 11 марта 2020 года ВОЗ официально объявила о начале пандемии нового заболевания .

Что такое коронавирусы?

В 1965 году британские вирусологи Тайрелл и Бино, изучавшие возбудителей обычной простуды, культивировали новый вирус под названием B814 . Позднее, в ходе микроскопических исследований, Дэвид Тайрелл и его коллеги обнаружили сходство строения этого вируса и нескольких возбудителей заболеваний животных: вируса инфекционного бронхита птиц, вируса гепатита мышей и вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней . Вирусы были преимущественно округлой или овальной формы, а на их поверхности были видны длинные выросты, напоминающие «корону», которая возникает вокруг солнечного диска при полном затмении. Благодаря этому группа получила название коронавирусов .

Вирусы — это крайне разнообразная группа агентов. Некоторые из них содержат только белки и генетический материал (например, вирусы обычной простуды или вирус папилломы), а у некоторых, как у гриппа или ВИЧ, есть оболочка, которую вирус похищает из клетки хозяина. Оболочка состоит из двойного слоя липидов, в который встраиваются белки вируса. У коронавирусов такая оболочка есть.

Геномы вирусов, в отличие от геномов бактерий или более сложных организмов, могут состоять как из ДНК, так и из РНК. У коронавирусов генетический материал представлен РНК и имеет самую большую длину из всех вирусов со сходной организацией — около 30000 нуклеотидов (структурных элементов, последовательность которых и несет информацию о строении белков вируса) . Для сравнения, геном вируса гриппа, также представленный одноцепочечной РНК, хотя и разделенной на фрагменты, суммарно примерно в 2 раза короче . Обычно, у вирусов более длинный геном означает возможность кодировать больше белков и, как следствие, вступать в более сложные взаимоотношения с клеточными системами защиты.

Среди коронавирусов ученые выделяют 4 крупные группы, названные буквами греческого алфавита — от альфа до дельта. Альфа- и бетакоронавирусы заражают млекопитающих, тогда как гамма- и дельтакоронавирусы заражают преимущественно птиц и рыб .

Коронавирусы животных, при этом могут причинять существенный экономический ущерб. Так, в 2016 году, вирус, вызывающий острую диарею у свиней, во время вспышки погубил порядка 24000 поросят .

До 2019 года было известно 6 коронавирусов, способных заражать людей. Четыре из них (HCoV‐229E, HCoV‐OC43, HCoV‐NL63 и HKU1) вызывают симптомы, похожие на обычную простуду. Два — SARS‐CoV и MERS‐CoV могут заражать нижние дыхательные пути и с высокой вероятностью приводить к тяжелой пневмонии или даже смерти больного .

Атипичная пневмония и ближневосточный респираторный синдром

До начала 2000-х годов коронавирусы человека не воспринимались как серьезная опасность. В 2002 году в южных областях Китая произошла эпидемия тяжелого острого респираторного синдрома (SARS, также известного как атипичная пневмония), вызываемого новым на тот момент коронавирусом SARS-CoV . Вспышка затронула более 8000 человек, чуть меньше 1000 из которых погибли . В 2012 году распространение другого родственного вируса MERS-CoV привело ко вспышке заболевания ближневосточным респираторным синдромом, в результате которой заразилось 2066 человек и умерло 720. Эта эпидемия затронула преимущественно Саудовскую Аравию, хотя случаи были отмечены в 27 странах .

Оба этих коронавируса имели зоонозное происхождение — они передались людям, соответственно, от цивет (род мелких хищных млекопитающих) и верблюдов, которые, в свою очередь, получили эти вирусы от летучих мышей .

Лечение коронавируса SARS-CoV-2 (2019-nCoV)

Оптимальную схему лечения нового коронавируса SARS-CoV-2 (заболевание COVID-19) врачи различных стран все еще разрабатывают. Некоторые ученые, например в Японии утверждают, что уже нашли сыворотку от данного вируса.

Однако, пока специфические противовирусные препараты разрабатываются, все сходятся во мнении, что прежде всего терапия должна быть направлена на поддержание функций жизненно-важных органов, т.е. применяется симптоматическое лечение.

1. Медикаментозное лечение

Министерство Здравоохранения РФ 03.02.2020 г. опубликовало временные методические рекомендации по лечению вирусной инфекции COVID-19, в которой указаны следующие противовирусные препараты против этого вируса – «Рибавирин», «Лопинавир/Ритонавир», «Рекомбинантный интерферон бета-1b».

Для контроля за температурой тела- если она повышается до критических отметок (40 °С и выше) или не проходит в течение нескольких дней, держась на уровне 38,5 °С у взрослых и 38 °С у детей, применяются жаропонижающие лекарства — «Парацетамол».

В начале вспышки болезни применяли лекарства из группы нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) – «Ибупрофен», «Нурофен», «Нимесил» и прочие, однако от них выявлен эффект усиления течения болезни и появления осложнений, поэтому Ибупрофен и прочие средства при лечении КОВИД-19 запрещен.

При средне-тяжелом и тяжелом поражении проводится дезинтоксикационная терапия, целью которой является очищение организма, в частности, крови от продуктов инфекционного поражения, состоящих из самих микробов, а также продуктов их жизнедеятельности в организме. Для детоксикации организма применяются растворы глюкозы («Декстроз»), электролитов (полиионные растворы), «Декстран», растворы кристаллоидов, «Гидрокарбоната натрия». После этих средств применяются диуретики (мочегонные средства) – «Фуросемид», «Маннитол».

Применение диуретиков также способствует снижению отечности в легких, частично профилактируя тем самым обструкцию дыхательных путей.

При сильном насморке и заложенности носа, выраженной отечности носовых ходов назначаются сосудосуживающие капли — «Фармазолин», «Отривин», «Нокспрей» и прочие.

При нарушении дыхательной функции применяют ИВЛ (искусственная вентиляция воздуха), а при необходимости делают интубацию трахеи.

Китайские медики также с успехом испробовали лечить пневмонию, вызванную SARS-CoV-2 экстракорпоральной оксигенацией, суть которого заключается в искусственном насыщении крови кислородом, тем самым улучшив дыхательную функцию организма.
Гормональные препараты (глюкокортикостероиды) при COVID-19 в отличие от пневмонии, вызванной SARS-CoV-1 и MERS-CoV применять не рекомендуется, т.к. замечен незначительный результат по снятию воспалительного процесса, но, в это же время, гормоны замедляли действие иммунитета по купированию нового коронавируса.

Антибиотики против вирусной инфекции также не назначаются, поскольку они не обладают против них никаким пагубным действием, а вот дополнительно понизить реактивность иммунитета при их применении вполне возможно. Назначение антибактериальных препаратов целесообразно лишь при вторичной бактериальной инфекции.

2. Диета при COVID-19

Цель диетического питания при коронавирусах – поддержать организм и аккумулировать его силы на борьбу с инфекцией.

При ОРВИ, пневмонии и других инфекционных заболеваниях дыхательной системы назначается диета №13 (стол №13).

При данной диете не рекомендуется к употреблению жирного, острого, жаренного, копченостей, крепкого чая, кофе, и конечно же, алкогольной продукции.

Механизмы пневмонии, вызванной SARS-CoV-2

Патогенетический механизм, вызывающий пневмонию, кажется особенно сложным. Клинические и доклинические исследования должны будут объяснить многие аспекты, лежащие в основе конкретных клинических проявлений болезни. Доступные к настоящему времени данные, по-видимому, указывают на то, что вирусная инфекция способна вызывать чрезмерную иммунную реакцию у хозяина. В некоторых случаях имеет место реакция, которую в целом называют «цитокиновым штормом». Эффект – обширное повреждение тканей с дисфункциональной коагуляцией. 

Совсем недавно итальянские исследователи для обозначения вирусного поражения легких, связанного с воспалительной реакцией и микрососудистым тромбозом легких, ввели термин MicroCLOTS (микрососудистый COVID-19 легочный синдром обструктивного тромбо-воспалительного синдрома). Хотя в патогенный каскад болезни вовлечены некоторые цитокины, такие, как фактор некроза опухоли α (TNF-α), IL-1β, IL-8, IL-12, интерферон-гамма-индуцибельный белок (IP10), воспалительный белок макрофагов 1A (MIP1A) и хемоаттрактантный белок моноцитов 1 (MCP1), главным действующим лицом этой бури является интерлейкин 6 (IL-6). 

Микрососудистый тромбоз легких

IL-6 производится в основном активированными лейкоцитами и действует на большое количество клеток и тканей:

• Способствует дифференцировке В-лимфоцитов;
• Способствует росту одних категорий клеток и подавляет рост других;
• Стимулирует выработку белков острой фазы;
• Играет важную роль в терморегуляции, поддержании состояния костей и функциональности центральной нервной системы. 

Хотя основную роль для IL-6 играет провоспалительный процесс, он также может оказывать противовоспалительное действие. В свою очередь, IL-6 увеличивается при воспалительных заболеваниях, инфекциях, аутоиммунных нарушениях, сердечно-сосудистых заболеваниях и некоторых типах рака. Он также участвует в патогенезе синдрома высвобождения цитокинов (CRS), который представляет собой острый системный воспалительный синдром, характеризующийся лихорадкой и полиорганной дисфункцией. 

Ил-6 – не единственный главный герой. Было доказано, например, что связывание SARS-CoV-2 с толл-подобным рецептором (TLR) индуцирует высвобождение про-IL-1β, который расщепляется на активный зрелый IL-1β, опосредующий воспаление легких, до фиброза. Он также участвует в патогенезе синдрома высвобождения цитокинов (CRS), который представляет собой острый системный воспалительный синдром, характеризующийся лихорадкой и полиорганной дисфункцией.

Загадочный тимус

Из той же работы стало известно, что 27 июня 2012 года врачи выполнили необъяснимую тимэктомию (удаление вилочковой железы) пациенту № 4. Обычно эта операция показана, если диагностирован рак или доброкачественная опухоль тимуса, а также прогрессирующая миастения (мышечная слабость).

Авторы расследования Лэтэм и Эллисон предполагают, что тимус понадобился для того, чтобы «вытащить» из него большее количество вируса.

Вирус_2

Расположение тимуса в организме человека

Фото: Depositphotos

«Тимус — это иммунный орган, который потенциально может быть удален без значительного вреда для пациента и мог содержать большое количество вируса, — пишут они. — Учитывая интересы лаборатории Ши (Ши Чженли), которые заключаются в изучении зоонозного происхождения болезней человека, можно предположить, что этот образец был отправлен им для изучения».

Опираясь на факты магистерской диссертации, Лэтэм и Эллисон делают выводы: «Во-первых, мы предполагаем, что в организме шахтеров RaTG13 (самый генетический близкий к новому коронавирусу образец, найденный к настоящему времени) или очень похожий вирус превратился в SARS-CoV-2 — необычно патогенный коронавирус, высоко адаптированный для человека. Во-вторых, лаборатория Ши использовала медицинские образцы, взятые у шахтеров. Именно этот адаптированный к человеку вирус, теперь известный как SARS-CoV-2, сбежал из Уханьской лаборатории в 2019 году».

Новые мутации сделали инфекцию более заразной и опасной для здоровья

Юрий Лобзин. Фото: Светлана Холявчук / Интерпресс

Академик РАН, директор Детского научно-клинического центра инфекционных болезней Юрий Лобзин заявил «Парламентской газете», что у человечества пока нет иммунитета к новой коронавирусной инфекции, а при её довольно высокой способности передаваться от человека к человеку и становиться причиной тяжелейших, нередко смертельных нарушений в организме пренебрегать опасностью нельзя.

Летучая мышь и ещё кто-то

Академик рассказал, что коронавирусы известны науке давно. Большинство распространяются только среди животных, и до недавнего времени человек был восприимчив лишь к четырём из них — сейчас эти вирусы круглогодично циркулируют среди населения Земли и присутствуют в структуре ОРВИ. Как правило, они вызывают поражение верхних дыхательных путей лёгкой и средней тяжести.

Когда-то вообще считалось, что коронавирус не особо опасен и способен провоцировать лишь нетяжёлые заболевания с крайне редкими летальными исходами. Но в 2002 году прозвучал первый тревожный звонок: появился возбудитель атипичной пневмонии SARS-CoV. Его носителями в природе оказались летучие мыши, а промежуточными хозяевами — верблюды и гималайские циветты.

«Вспышка заболеваемости длилась два года, — напомнил Юрий Лобзин. — Эпидемия затронула 37 стран мира, было зарегистрировано более восьми тысяч случаев, из них 774 — со смертельным исходом».

В 2012 году в мир пришёл ещё более опасный коронавирус — MERS-CoV, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома. Человеку он передался от одногорбых верблюдов дромадеров. Вирус до сих пор циркулирует среди людей и вызывает новые случаи заболевания. Но, к счастью, эта инфекция получилась локальной — все случаи поражения людей географически ограничены Аравийским полуостровом, причём 82 процента заболеваний приходятся на Саудовскую Аравию. Зато вероятность умереть от этой заразы оказалась довольно высокой: за восемь лет ближневосточный респираторный синдром был зарегистрирован у более чем 2,5 тысячи людей, из них 866 скончались.

По словам академика Лобзина, новый коронавирус SARS-CoV-2 относится к той же группе патогенности, что и два предыдущих, то есть он способен причинить здоровью человека огромный вред.

«Предположительно он является рекомбинацией коронавируса летучих мышей и какого-то неизвестного по происхождению коронавируса, — рассказал Лобзин. — Генетическая последовательность SARS-CoV-2 сходна с последовательностью возбудителя атипичной пневмонии примерно на 80 процентов. Именно эти новые мутации сделали вирус более заразным и опасным для здоровья. Это и привело к такому широкому распространению нового коронавируса по планете, ведь человечество столкнулось с ним недавно, и коллективного иммунитета ещё нет ни в одном регионе».

Кому ложиться в больницу

Академик Лобзин рассказал, что в соответствии с пятой версией медицинских рекомендаций, которые Минздрав утвердил 8 апреля 2020 года, пациентам с коронавирусом, у которых нет клинических проявлений или болезнь протекает легко, медпомощь оказывается на дому. Госпитализации подлежат только больные с температурой тела выше 38 градусов, частотой дыхательных движений — менее 22 в минуту, насыщением крови кислородом — менее 93 процентов, а у детей — менее 95 процентов.

Кроме того, в стационар придётся отправиться инфицированным детям до трёх лет, даже если болезнь у них протекает легко, а до 18 лет — при наличии симптомов ОРВИ в сочетании с хроническими заболеваниями: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, бронхиальной астмой, врождёнными пороками сердца и лёгких, находящихся на иммуносупрессивной терапии.

«Изначально клинические рекомендации базировались на опыте медицинских работников других стран, — рассказал Лобзин. — Но по мере накопления данных в Российской Федерации, возможно, эти показания будут пересмотрены».

А вот от прямого ответа на вопрос, когда в России начнётся спад заболеваемости, академик уклонился, лишь приведя в пример опыт Китая и Южной Кореи, где от начала эпидемии до её спада прошло около трёх месяцев.

Теория 1. Во всем виноваты летучие мыши

SARS-CoV-2 – это уже третий коронавирус, вызвавший эпидемию за последние 20 лет. Первым был в 2002-м SARS-CoV, вторым – MERS-CoV, который дал начало массовой заболеваемости в 2012 году. Но возбудитель COVID-19, несмотря на общие черты с ранее известными коронавирусами, вызывает у специалистов немало вопросов, на которые пока нет однозначных ответов.

Когда стало известно о вспышке заболевания в Ухани, виновниками COVID-19 сразу назвали летучих мышей. Дело в том, что данное семейство коронавирусов в основном циркулирует среди этих животных. Известно, что почти 500 видов летучих мышей переносят коронавирусы. При этом одно и то же животное может быть инфицировано одновременно несколькими штаммами вируса, что только способствует рекомбинации и эволюции вируса. В последствии таких изменений у штаммов появляется способность преодолевать видовые барьеры.

Что касается SARS-CoV-2, то геном этого вируса на 96% идентичен вирусу, найденному в гуано летучих мышей в 2013 году (RaTG13). А вот со своим «предшественником» SARS-CoV-1 последний коронавирус похож только на 79%, а с MERS-CoV еще меньше – на 50%. То есть новый коронавирус генетически имеет намного больше общего со штаммом, ранее циркулирующим только среди летучих мышей, и намного меньше – со штаммами, ранее уже поражающими людей. Кроме того, факт, что в 99,98% случаев образцы нового коронавируса у инфицированных пациентов идентичны, служит для ученых основанием утверждать, что среди человеческой популяции SARS-CoV-2 циркулирует недавно .
Китайские ученые сопоставили 5 геномов SARS-CoV-2 и 276 геномов коронавирусов, поражающих ранее людей и животных. Исследователи обнаружили, что новые вирусы появились от общего предка примерно в 2018 году из-за рекомбинации коронавируса летучих мышей и, вероятно, китайских змей . Тем не менее, группа ученых оспорила теорию своих китайских коллег, будто змеи могут инфицироваться и быть носителем нового вируса .

Казалось бы, в версии с летучими мышами все просто, но есть в этой истории недостающее звено, из-за которого возникает много вопросов. Раньше не было известно ни одного случая прямого инфицирования от летучих мышей людей. В ходе вирусной мутации должен был быть так называемый промежуточный хозяин, в организме которого вирус мутировал до формы, способной поражать человека. По крайней мере, именно по такому сценарию происходила мутация двух предыдущих коронавирусов.

В случае с возбудителем COVID-19 ни одного подтвержденного животного-посредника не было обнаружено. По одной из версий, связующим звеном могли быть панголины. Но эта гипотеза также вызывает больше вопросов, чем предоставляет ответов.

Проще говоря, между RaTG13 вирусом, диагностированным у летучих мышей, и SARS-CoV-2, должен быть еще один – посредник . Но пока такого не обнаружили. И пока не будет найден посредник, теория о том, что пандемия COVID-19 – результат утечки вируса из лаборатории, также имеет право на существование.

Сценарий 2:Естественный отбор, происходящий в организме человека после зоонозного переноса

Вполне возможно, что предок SARS-CoV-2 попал в организм человека, приобретя геномные характеристики, описанные выше, путем адаптации во время передачи от человека к человеку. После того, как эти изменения были получены, они позволили пандемии развиться и создали достаточно большое количество прецедентов, чтобы запустить систему наблюдения, которая и обнаружила новый вирус. Все секвенированные до настоящего времени геномы SARS-CoV-2 имеют генетические признаки, описанные выше, и, таким образом, происходят от общего предка, который также обладал данными признаками. Присутствие в панголинах RBD, очень похожего на SARS-CoV-2, позволяет сделать вывод, что это также было возможно в вирусе, который стал распространяться и на людей. Оценки времени происхождения последнего общего предка SARS-CoV-2, сделанные с использованием текущих данных о вирусе, указывают на появление возбудителя в конце ноября 2019 года – начале декабря 2019 года, что согласуется с самыми ранними ретроспективно подтвержденными случаями. Следовательно, этот сценарий предполагает период нераспознанной передачи у человека между начальным зоонозным событием и приобретением многоосновного сайта расщепления. По сути, эта ситуация характерна для MERS-CoV, для которой все случаи заболевания людей являются результатом повторного распространения вируса с верблюдов-дромадеров, приводящих к спорадическим инфекциям или коротким цепям передачи, которые в конечном итоге проходят без адаптации к дальнейшей устойчивой передаче. Исследования полученных от человека образцов вируса могут дать информацию о том, как именно произошло его распространение и эволюция. Ретроспективные серологические исследования также могут быть информативными, поэтому было проведено несколько подобных исследований, показывающих низкую активность SARSCoV-подобных коронавирусов в некоторых районах Китая. Однако эти исследования не смогли критически ответить на вопрос, были ли воздействия вызваны предшествующими инфекциями SARS-CoV, SARS-CoV-2 или другими SARSCoV-подобными коронавирусами. Дальнейшие серологические исследования должны проводиться для определения степени предшествующего воздействия SARS-CoV-2 на человека.

Сайт расщепления многоосновного фурина и О-связанные гликаны

Второй примечательной особенностью SARS-CoV-2 является многоосновный сайт расщепления (RRAR) на стыке S1 и S2, двух субъединиц шипа (Рис. 1b). Он позволяет эффективно расщепляться фурином и другими протеазами и играет роль в повышении вирулентности и наличие широкого диапазона выбора организмов-хозяев. Кроме того, ведущий пролин также вставлен в этот сайт в SARS-CoV-2. Таким образом, вставленная последовательность является PRRA (Рис. 1b). Предполагается, что поворот, созданный пролином, приведет к добавлению O-связанных гликанов к S673, T678 и S686, которые фланкируют сайт расщепления и являются уникальными именно для SARS-CoV-2 (Рис. 1b). Подобные сайты многоосновного расщепления не наблюдались ни в каких родственных «бета-коронавирусах линии В», хотя другие бета-коронавирусы человека, включая HKU1 (линия А), имеют эти сайты и предсказывают О-связанные гликаны. Учитывая уровень генетической изменчивости в шипе, вероятно, SARS-CoV-2-подобные вирусы с частичными или полными многоосновными сайтами расщепления будут позже обнаружены и у других видов

Функциональные последствия многоосновного сайта расщепления в SARS CoV-2 неизвестны, и будет важно определить его влияние на трансмиссивность и патогенез заболевания на животных моделях. 

Эксперименты с SARS-CoV показали, что вставка сайта расщепления фурином в месте соединения S1-S2 усиливает клеточное слияние, не влияя на уровень проникновения вируса. Кроме того, эффективное расщепление шипа MERS-CoV позволяет MERS, подобным коронавирусам от летучих мышей, инфицировать и клетки человека. В случае вирусов птичьего гриппа быстрая репликация и передача в очень плотных популяциях кур стала результатом приобретения многоосновных сайтов расщепления в белке гемагглютинином (HA), который выполняет функцию, аналогичную функции белка шипа коронавируса. Приобретение многоосновных сайтов расщепления в HA путем вставки или рекомбинации превращает вирусы птичьего гриппа с низкой патогенностью в высокопатогенные формы. Получение многоосновных сайтов расщепления HA также наблюдалось после повторного пассажа в клеточной культуре или через животных. Функция О-связанных гликанов в новом коронавирусе пока неясна, но они могут создавать «муциноподобный домен», который экранирует эпитопы или ключевые остатки белка-шипа SARS-CoV-2. Некоторые вирусы используют муциноподобные домены в качестве щитов гликана, связанных с ускользанием от иммунного ответа. Хотя наличие О-связанного гликозилирования в коронавирусах является лабораторно достоверным фактом, необходимы экспериментальные исследования, чтобы определить, используются ли эти сайты в SARS-CoV-2.

Теории происхождения SARS-CoV-2

Маловероятно, что SARS-CoV-2 появился в результате лабораторных манипуляций с неким родственным SARS-CoV-подобным коронавирусом. Как отмечено выше, RBD SARS-CoV-2 оптимизирован для связывания с человеческим ACE2 с помощью естественного отбора, то есть механизма, отличного от ранее предсказанного. Кроме того, если бы была проведена генетическая манипуляция, вероятно, была бы использована одна из нескольких обратных генетических систем, доступных для бета-коронавирусов. Тем не менее, генетические данные неопровержимо показывают, что SARSCoV-2 не получен из каких-либо ранее использованных вирусных магистралей. Вместо этого мы предлагаем два сценария, которые могут правдоподобно объяснить происхождение SARS-CoV-2:

• мутации в результате естественного отбора у животного-хозяина, предшествующие зоонозному переносу; 
• естественный отбор у людей уже после зоонозного переноса; 
• мы также обсуждаем, могли ли мутации в результате естественного отбора во время переноса вызвать SARS-CoV-2.

Особенности внутриклеточной борьбы

О том, что у нее внутри орудует вирус, клетка может догадаться по неполадкам с внутренними мембранами — мы помним, что коронавирусы фрагментируют мембраны, чтобы дать опору своим белкам, синтезирующим РНК, и сами вирусные частицы прихватывают себе куски мембран. Кроме того, вирусные белки накапливаются в эндоплазматической сети и вызывают так называемый ЭР-стресс, то есть стресс эндоплазматического ретикулума. ЭР-стресс заставляет клетку остановить синтез белков (что, несомненно, бьет по вирусу — ведь он зависит от клеточной белоксинтезирующей машины) и активирует сигнальные молекулярные пути, которые включают программы клеточного суицида. Наконец, клетка может понять по вирусной РНК, что внутри у нее поселилась инфекция, и в ответ начать синтез интерферона первого типа. Это сигнальный белок, который выходит из клетки и оповещает всех об инфекции, в результате здоровые клетки готовятся защищаться от своей соседки, а иммунные клетки стремятся уничтожить зараженную клетку.

Но у вирусов, к сожалению, есть способы заставить клетку жить подольше. Например, белок Е вируса атипичной пневмонии SARS-CoV подавляет апоптоз — значит, клетка будет производить вирусные частицы до полного истощения. В зависимости от состояния белков, участвующих в сигнальных путях, эти сигнальные пути могут либо включать программу суицида, либо, наоборот, поощрять клетку жить дальше, и коронавирусы могут переключать сигнальные пути в пользу жизни. И еще коронавирусы умеют подавлять интерфероновую защиту и воспалительную реакцию: некоторые их белки скрывают от клетки вирусную РНК, не дают защитной системе эту РНК увидеть. Защитный механизм не включается, про инфекцию не знают ни соседи больной клетки, ни иммунитет, и вирус размножается все сильнее и сильнее. Не все коронавирусы умеют так делать, и те, против которых интерфероновая защита срабатывает вовремя, вызывают лишь слабую простуду. А вот знаменитые SARS-CoV и MERS-CoV как раз хорошо умеют отключать интерфероновую систему тревоги, и считается, что во многом из-за этого они вызывают очень тяжелые симптомы. Если организм пропустил начало инфекции, то потом, когда он все равно ее обнаружит, ему придется иметь дело с огромным числом вирусов и зараженных клеток. Коронавирусы же не только подавляют воспаление — некоторые из их белков как раз воспаление сильно стимулируют. Поэтому говорят, что осложнения от коронавирусных инфекций во многом возникают из-за очень сильного иммунного ответа.

Об опасных хитростях коронавирусов можно рассказать еще много. Например, они нашли себе разных молекулярных помощников: кроме поверхностных ферментов, которые помогают вирусу проникнуть в клетку, внутри клетки еще есть множество белков, помогающих вирусу на всех этапах его жизни — в копировании генома, в синтезе вирусных белков, в сборке вирусных частиц и т. д. А некоторые вирусные белки наносят дополнительный вред клеткам, создавая в клеточных мембранах лишние отверстия — ионные каналы, из-за чего в клетке нарушается распределение ионов и, как следствие, меняются многие молекулярные процессы. Но хотя все это звучит довольно пугающе, нельзя не признать, что про жизнь и устройство коронавирусов мы знаем уже очень много. Остается надеяться, что наши знания в ближайшем будущем найдут практическое применение и помогут справиться не только с текущей пандемией, но и понять, что делать с будущими коронавирусами.